Mahidevran Sultan'ın Arnavut kökenli olduğu tahmin edilmektedir. Mahidevran Sultan'ın Kanuni'yle tahta çıkmadan önce Manisa valisi olarak görev yapmaktayken evlendiği bilinmektedir.
Mahidevran Sultan 1515 yılında Kanuni'nin ilk erkek oğlu olan Şehzade Mustafa'yı dünyaya getirdi. 1520 yılında eşinin padişah olması üzerine çocuklarıyla birlikte İstanbul'a geldi. Bu sırada Hürrem Sultan saray haremine girmişti ve kısa zamanda Kanuni'nin en sevdiği eşi haline gelmişti. 1524 yılında Hürrem Sultan da bir erkek çocuk dünyaya getirdi.
Şehzade Mustafa yetişkinliğe ulaşınca Osmanlı geleneğine uyarak Amasya'ya vali olarak gönderildi. Gene gelenek olduğu üzere annesi Mahidevran Sultan da oğluyla birlikte Amasya 'ya gitti. Şehzade Mustafa'nın Kanuni'nin en büyük oğlu olması ve sevilen bir şehzade olması nedeniyle babasından sonra tahta çıkması bekleniyordu. Ancak Kanuni 1553 yılında oğlu Mustafa'yı kendisini tahttan indirmeyi planladığı inancıyla boğdurttu. Hürrem Sultan'ın Kanuni'yi bu kararında etkilediği inancı yaygındır.
Şehzade Mustafa'nın öldürülmesinden sonra Mahidevran Sultan iyice gözden düştü. Yaşamının büyük bir bölümünü fakir olarak oğlunun mezarının bulunduğu Bursa'da geçirdi. Ancak annesi Hürrem Sultan'ın ölmesinden sonra Hürrem Sultan'ın oğlu II. Selim Mahidevran Sultan'a maaş bağlattı ve 1555 yılında oğlu Mustafa'nın türbesini yaptırttı.
Mahidevran Sultan 1580 yılında Bursa'da öldü. Oğlunun türbesine gömüldü.