Ayşe Hafsa Sultan Kanuni Sultan Süleyman 1520 yılında tahta çıkınca Valide Sultan oldu. Bu sıfat ile anılmış ilk padişah annesidir. 14 yıl Valide Sultan kaldı. Her ne kadar Valide Sultanlık döneminin sonları Kanuni'nin çok etki sahibi eşi Hürrem Sultan'ın zamanına denk gelmişse de Kanuni'nin annesine sık sık danıştığı ve fikirlerine büyük önem verdiği bilinmektedir[2]. Yavuz Sultan Selim, ünlü,
Şirler pençe-i kahrımda olurken lerzan,
Beni bir gözleri ahuya zebun etti felek,
mısralarını Hafsa Sultan için yazmıştır.
Manisa'da 1522 yılında tamamlanan bimaristanı ile ünlü külliyesinin yanı sıra, gelirlerini bu külliyeye vakfettiği Urla'da bir mescid yaptırdı. Marmaris'teki Osmanlı kervansarayı da, kitabesi 1545 tarihini taşımakla birlikte, Hafsa Sultan'ın ismi ile anılmaktadır [3].
19 Mart 1534 tarihinde oğlunun saltanatı sırasında öldü. İstanbul'daki Yavuz Sultan Selim Camii'ndeki türbeye gömüldü.
Ayşe Hafsa Sultan'ın kökeni
Ayşe Hafsa Sultan'ın kökeni hakkında çeşitli kaynaklarda iki değişik görüş yer almaktadır. Bunlardan birincisine göre Ayşe Hafsa Sultan'ın Kırım hanı Mengli Giray'ın kızı olduğu öne sürülmüştür[4]. Gerçekten de Yavuz Sultan Selim'in eşlerinden birisinin Mengli Giray'ın kızı, Beyhan ve Şah Sultan'ların annesi olan II. Ayşe Hâtûn ( عایشه خاتون ) olduğu kesin olarak bilinmektedir. Ancak ikinci bir görüşe göre Kanuni Sultan Süleyman, Mengli Giray'ın kızı olan II. Ayşe Hâtûn'dan değil de, Yavuz Sultan Selim'in Avrupa kökenli başka bir eşinden dünyaya gelmiştir[5][6].
Ayşe Hafsa Sultan, kendisinden yüz yıl kadar önce yaşamış, Aydınoğlu Beyliği'nin son beyi Aydınoğlu İsa Bey'in kızı ve Yıldırım Beyazıd'ın eşi olan Hafsa Hâtûn ile karıştırılmamalıdır. Edirne'nin Havsa kasabası, isminin bu son şeklini Hafsa Hâtûn'un orada yaşamış olmasından dolayı almıştır.